Règlement grand-ducal du 19 novembre 2004 relatif à la fabrication, la distribution et le courtage de médicaments

Les indications que doit contenir la demande en obtention de l’autorisation de fabrication présentée conformément à l’article 3 de la loi du 4 août 1975 concernant la fabrication et l’importation des médicaments sont les suivantes:

1. les noms, prénoms ou raison sociale, le domicile ou siège social du demandeur;
2. la désignation du ou des endroits où les opérations sont effectuées;
3. la nature de ces opérations;
4. la liste des médicaments qui seront fabriqués ainsi que le type de ces fabrications;
5. la description des locaux, de l’outillage industriel et de l’appareillage scientifique dont dispose le demandeur; il ajoutera un plan au 1/50e des ateliers, laboratoires et locaux servant à la fabrication et à la conservation des médicaments;
6. la qualification du personnel technique que le demandeur emploie.

La Division de la Pharmacie et des Médicaments s’assure qu’une copie de toute autorisation émise est transmise à l’Agence européenne des médicaments.

La Division de la Pharmacie et des Médicaments enregistre les informations prévues à l’alinéa 1 dans la banque de données visée à l’article 7-1, paragraphe 5.

Le pharmacien responsable de la fabrication prévu à l’article 4 de la loi du 4 août 1975 concernant la fabrication et l’importation des médicaments au Grand-Duché de Luxembourg est tenu:

1. d’analyser ou de faire analyser sous sa surveillance effective les matières premières;
2. de surveiller la fabrication y compris le conditionnement et l’apposition des étiquettes;
3. de prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter des substitutions ou des souillures des matières premières, des produits semi-fabriqués et des produits finis;
4. d’analyser ou de faire analyser sous sa surveillance effective le lot terminé;
5. de faire effectuer par un laboratoire agréé les contrôles et analyses pour lesquels il ne dispose pas de l’appareillage scientifique adéquat et pour lesquels le détenteur d’autorisation a reçu une dérogation du ministre ayant la Santé dans ses attributions, désigné ci-après par «le ministre»;
6. de tenir un document pour chaque lot de fabrication. Ce document reprendra notamment le nom du médicament, le numéro de lot, la composition, la quantité de matières premières utilisées avec le numéro de protocole d’analyse correspondant, la quantité fabriquée, la date du début et de la fin de fabrication. Ce document, qui doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées, accompagnera la fabrication du médicament jusques et y compris l’apposition des étiquettes légales et portera la signature du pharmacien responsable;
7. le pharmacien responsable consigne dans le document visé sub 6. les opérations et analyses de contrôle effectuées, ainsi que leurs résultats. II résume ces derniers par les mots «conforme» ou «non conforme» et signe ses conclusions;
8. le pharmacien responsable veille à ce qu’un échantillon représentatif soit prélevé de toutes les matières premières utilisées ainsi que des produits finis dont il atteste la conformité. Ces échantillons seront scellés et devront être suffisants pour en effectuer l’analyse. En ce qui concerne le produit fini, l’échantillon devra être représentatif du lot de fabrication et sera constitué d’au moins un exemplaire du conditionnement tel qu’il est mis sur le marché. Les échantillons seront convenablement conservés et tenus à la disposition des pharmaciens-inspecteurs de la Direction de la Santé pendant la durée de validité du médicament et au maximum pendant cinq ans.
9. de s’assurer si le personnel employé par le détenteur de l’autorisation a la qualification requise pour effectuer les opérations qui lui sont imparties.
10. Au sens du présent règlement on entend par «substance active»: toute substance ou tout mélange de substances destiné à être utilisé pour la fabrication d’un médicament et qui, lorsqu’utilisé pour sa production, devient un composant actif dudit médicament exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique en vue de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques, ou d’établir un diagnostic médical.
11. de s’assurer dans le cas de médicaments en provenance de pays tiers, même si la fabrication a été effectuée dans la Communauté, que chaque lot de fabrication importé a fait l’objet, dans un État membre, d’une analyse qualitative complète, d’une analyse quantitative d’au moins toutes les substances actives et de tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments dans le respect des exigences retenues pour l’autorisation de mise sur le marché.
12. er règlement grand-ducal modifié du 15 décembre 1992

Le détenteur d’une autorisation de fabrication est tenu:

1. de notifier sans retard au ministre par lettre recommandée à la poste l’identité et l’adresse du pharmacien qu’il désire engager, la date de son entrée en service ou de la cessation de ses fonctions;
2. de prendre toutes les dispositions utiles pour que le pharmacien responsable puisse assumer pleinement sa mission;
3. de ne pas livrer les médicaments fabriqués avant que la qualité et la conformité aux lois et règlements en aient été attestés par le pharmacien responsable dans le document prévu à l’article 2 sub 6 ou par un laboratoire agréé conformément à l’article 7 ci-après;
4. de veiller à ce que le médicament qu’il fournit soit convenablement conditionné et scellé de telle sorte que le conditionnement ou le récipient renfermant le médicament ne puisse être ouvert sans que le scellé soit endommagé de façon apparente.
5. d’informer immédiatement le ministre de la Santé et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de toute information indiquant que les médicaments couverts par son autorisation de fabrication sont falsifiés ou soupçonnés de l’être, que ces produits soient distribués via la chaîne d’approvisionnement légale ou par des moyens illégaux, y compris la vente illégale au moyen de services de la société de l’information;
6. de vérifier que les fabricants, les importateurs ou les distributeurs auprès de qui il obtient des substances actives sont enregistrés auprès de l’autorité compétente de l’Etat membre dans lequel ils sont établis;
7. de vérifier l’authenticité et la qualité des substances actives et des excipients. Au sens du présent règlement on entend par «excipient»: tout composant d’un médicament, autre qu’une substance active et les matériaux d’emballage.

Le pharmacien responsable absent ou empêché sera remplacé par un autre pharmacien responsable agréé. Sauf dans le cas où le remplacement a été réglé au préalable dans la demande d’autorisation, la Direction de la Santé devra être immédiatement informée par lettre recommandée à la poste de la date du commencement et de la fin probable du remplacement.

Tout pharmacien remplaçant engage sa responsabilité pour les actes professionnels qu’il pose.

A titre exceptionnel, le ministre peut accorder des dérogations ne dépassant pas 30 jours aux détenteurs d’autorisation qui justifieraient de l’impossibilité momentanée de se conformer aux dispositions prévues par l’article 4 de la loi du 4 août 1975 précitée, pour cause de maladie ou d’indisponibilité prolongée du pharmacien responsable, à condition que le fabricant confie à un laboratoire agréé les contrôles de la qualité et de la conformité des médicaments prévus à l’article 2 ci-dessus.

Le pharmacien responsable doit de même signaler au ministre, par lettre recommandée à la poste, toute cessation d’activité auprès d’un détenteur d’autorisation.

Le détenteur d’autorisation qui est lui-même pharmacien responsable peut exercer cette fonction dans sa propre entreprise. En ce cas il doit remplir les obligations qui s’y rapportent.

Le détenteur d’une autorisation de fabrication est tenu de conserver à la disposition des pharmaciens inspecteurs de la Direction de la Santé pendant 5 ans les documents relatifs aux contrôles visés à l’article 2 sub. 6.

A la demande du détenteur de l’autorisation, le ministre peut permettre que les analyses des médicaments prévues à l’article 2 sub. 1 et 4 ci-dessus soient confiées à un laboratoire agréé, notamment quand le détenteur de l’autorisation ne dispose pas de l’appareillage nécessaire.

Pour être agréé par l’autorité compétente, le laboratoire doit:

• disposer du matériel et des locaux appropriés;
• être sous la direction effective d’un pharmacien occupé à temps plein;
• disposer du personnel scientifique et des techniciens indispensables.

1. La Division de la Pharmacie et des Médicaments s’assure, par des inspections répétées, et, si nécessaire, par des inspections inopinées, ainsi que, s’il y a lieu, en demandant à un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou à un laboratoire désigné à cet effet d’effectuer des analyses sur des échantillons ou en ayant recours à tout expert dûment qualifié, que les prescriptions légales concernant les médicaments sont respectées.

Elle met également en place un système de surveillance prévoyant des inspections effectuées à une fréquence appropriée, en fonction du risque, dans les locaux des fabricants, des importateurs ou des distributeurs de substances actives établis sur son territoire, et un suivi effectif de ces inspections.

Les pharmaciens-inspecteurs de la Division de la Pharmacie et des Médicaments peuvent aussi procéder à des inspections inopinées dans les locaux des fabricants de substances actives utilisées comme matières premières dans la fabrication de médicaments, des titulaires d’autorisation de mise sur le marché, des fabricants ou importateurs d’excipients, ou des courtiers en médicaments, lorsqu’ils considèrent qu’il y a des raisons de penser que les dispositions du présent règlement , y compris les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication ne sont pas respectés. Ces inspections peuvent également avoir lieu à la demande expresse du fabricant lui-même, à la demande d’un autre Etat membre, de la Commission ou de l’Agence européenne des médicaments.

Sans préjudice des pouvoirs conférés par d’autres dispositions légales, les pharmaciens-inspecteurs sont habilités à:

1. procéder à des inspections des établissements commerciaux ou de fabrication de médicaments ou de substances actives ou d’excipients utilisées comme matières premières dans la fabrication des médicaments ainsi que des laboratoires chargés par le titulaire de l’autorisation de fabrication d’effectuer des contrôles;
2. prélever des échantillons notamment en vue d’analyses indépendantes par un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou par un laboratoire désigné à cet effet par le ministre de la Santé ou l’autorité compétente d’un autre Etat membre;
3. examiner tous les documents se rapportant à l’objet des inspections;
4. règlement grand-ducal du 15 décembre 1992

2. Après chacune des inspections visées au paragraphe 1er, les pharmaciens-inspecteurs compétents font rapport sur le respect par le fabricant des principes et des lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication et de bonnes pratiques de distribution ou, le cas échéant, des exigences liées à la pharmacovigilance. La teneur de ces rapports est communiquée au fabricant ou au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché qui a fait l’objet de l’inspection, qui peut émettre ses observations y relatives par écrit avant l’adoption définitive du rapport. Ce rapport peut sur demande motivée, être envoyé aux autorités compétentes d’un autre État membre ou à l’Agence par voie électronique.

3. Sans préjudice des éventuels accords conclus entre la Communauté et un pays tiers, le ministre peut demander à un fabricant établi dans un pays tiers de se soumettre à une inspection visée au paragraphe 1.

4. Dans les quatre-vingt-dix jours suivant une inspection visée au paragraphe 1, un certificat de bonnes pratiques de fabrication est délivré à un fabricant si l’inspection aboutit à la conclusion que ce fabricant respecte les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication prévus par la législation communautaire.

Si les inspections sont effectuées dans le cadre de la procédure de certification aux monographies de la pharmacopée européenne, un certificat de conformité est établi, s’il y a lieu.

5. La Division de la Pharmacie et des Médicaments consigne les certificats de bonnes pratiques de fabrication délivrés, ainsi que les constats de non-respect des prescriptions légales et/ou des principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication ou de bonne distribution prévus par la législation de l’Union dans la banque de données communautaire tenue par l’Agence, au nom de la Communauté.

6. Si l’inspection visée au paragraphe 1er, point d), conclut que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ne respecte pas le système de pharmacovigilance tel que décrit dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance et les dispositions du chapitre 5.-1, du règlement grand-ducal du 15 décembre 1992 relatif à la mise sur le marché des médicaments, la Division de la Pharmacie et des Médicaments signale ces défaillances au titulaire en question en lui donnant la possibilité de présenter des observations.

Les autres États membres, l’Agence et la Commission en sont informés.

1. Les importateurs, les fabricants et les distributeurs de substances actives qui sont établis au Luxembourg enregistrent leur activité auprès du ministre de la Santé.

2. Le formulaire d’enregistrement comprend les renseignements suivants:

1. le nom, la raison sociale et l’adresse permanente;
2. les substances actives à importer, fabriquer ou distribuer;
3. les caractéristiques des locaux et des équipements techniques utilisés dans le cadre de leur activité.

3. Les personnes visées au paragraphe 1er transmettent le formulaire d’enregistrement au ministre de la Santé au moins soixante jours avant la date prévue pour le commencement de leur activité.

4. Le ministre de la Santé peut, sur la base d’une évaluation du risque, décider de procéder à une inspection. Si l’autorité compétente notifie au requérant, dans les soixante jours suivant la réception du formulaire d’enregistrement, qu’une inspection sera effectuée, le requérant ne peut pas commencer son activité avant que le ministre de la Santé ne lui ait notifié qu’il peut le faire. Si, dans les soixante jours suivant la réception du formulaire d’enregistrement, le ministre de la Santé n’a pas notifié au requérant qu’une inspection sera effectuée, le requérant peut commencer son activité.

5. Les personnes visées au paragraphe 1er communiquent annuellement au ministre de la Santé un inventaire des changements qui ont eu lieu concernant les renseignements fournis dans le formulaire d’enregistrement. Tout changement susceptible d’avoir une incidence sur la qualité ou la sécurité des substances actives fabriquées, importées ou distribuées doit être immédiatement notifié.

6. Les personnes visées au paragraphe 1er qui avaient commencé leur activité avant le 2 janvier 2013 transmettent le formulaire d’enregistrement au ministre de la Santé au plus tard le 2 mars 2013.

7. Le ministre de la Santé enregistre les renseignements donnés conformément au paragraphe 2 du présent article dans une banque de données de l’Union européenne, gérée par l’Agence européenne des médicaments instituée par le règlement (CE) n° 726/2004, au nom de l’Union.

**1. **Les médicaments qui sont introduits dans l’Union européenne mais ne sont pas destinés à être mis sur le marché de l’Union ne sont pas mis en circulation s’il y a suffisamment d’éléments permettant de soupçonner une falsification de ces médicaments.

2. Les critères à prendre en considération et les vérifications à effectuer lors de l’évaluation de la falsification potentielle des médicaments qui sont introduits dans l’Union mais qui ne sont pas destinés à être mis sur le marché sont publiés par la Commission européenne au Journal officiel de l’Union européenne et applicables au Luxembourg.

(1) La demande d’autorisation doit spécifier:

1. les types de médicaments et les formes pharmaceutiques à fabriquer ou importer. Sont visés par la désignation «types de médicaments»: les produits sanguins, produits immunologiques, produits de thérapie cellulaire, produits de thérapie génique, produits biotechnologiques, produits d’origine humaine ou animale, produits à base de plantes, produits homéopathiques, produits radiopharmaceutiques et produits contenant des substances actives chimiques;
2. les opérations de fabrication ou d’importation concernées;
3. le cas échéant notamment en cas d’inactivation d’agents viraux ou non conventionnels, le procédé de fabrication;
4. l’endroit où les médicaments doivent être fabriqués ou disposer, pour leur fabrication ou leur importation, de locaux, de l’équipement technique et de possibilités de contrôle appropriés et suffisants.

(2) Le demandeur fournit à l’appui de sa demande des pièces justificatives suffisantes. Les agents de la Direction de la Santé chargés par le ministre de l’enquête administrative contrôlent la conformité des renseignements fournis avant toute autorisation.

(1) Le demandeur doit documenter qu’il dispose en permanence d’au moins un pharmacien responsable. Les articles 3 et 4 ci-avant sont applicables par analogie.

(2) Le pharmacien responsable doit veiller:

1. dans le cas de médicaments expérimentaux fabriqués au Luxembourg, que chaque lot de médicament a été fabriqué et contrôlé conformément aux exigences du chapitre deux ci-après, au dossier de spécification du produit et à la demande d’autorisation;
2. dans le cas de médicaments expérimentaux fabriqués dans un pays tiers, que chaque lot de fabrication a été fabriqué et contrôlé selon des normes de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles prévues par la législation en matière de fabrication de médicaments et de médicaments expérimentaux, conformément au dossier de spécification du produit et que chaque lot de fabrication a été contrôlé conformément à la demande d’autorisation;
3. Si les points a), b) ou c) sont respectés dans un autre Etat membre, les médicaments expérimentaux sont dispensés des contrôles ultérieurs lorsqu’ils sont importés au Luxembourg, accompagnés des certificats de libération des lots signés par la personne qualifiée.

(3) Dans tous les cas, le pharmacien responsable doit attester dans un registre ou un document équivalent, que chaque lot de fabrication répond aux dispositions du présent article. Ledit registre ou document équivalent doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées et mis à la disposition de la Direction de la Santé pendant un période de 5 ans.

(4) L’autorisation est délivrée avant l’écoulement d’un délai de quatre-vingt-dix jours depuis la réception d’une demande jugée valable. Ce délai est suspendu lorsque des précisions complémentaires sont demandées.

(1) L’autorisation peut être assortie, pour garantir le respect des conditions du présent chapitre, de certaines obligations imposées soit à l’occasion de son octroi, soit postérieurement à sa délivrance. Elle s’applique uniquement aux locaux indiqués dans la demande et aux types de médicaments et formes pharmaceutiques spécifiés dans la même demande.

(2) Le titulaire de l’autorisation doit au moins respecter les obligations suivantes:

1. disposer du personnel répondant aux exigences légales en matière à la fois de fabrication et de contrôle;
2. ne céder les médicaments expérimentaux/autorisés qu’en conformité avec la législation nationale ou le cas échéant celle de l’Etat membre de destination concerné;
3. informer préalablement le ministre de toute modification qu’il désirerait apporter aux renseignements fournis à l’appui de la demande;
4. permettre aux médecins et pharmaciens-inspecteurs de la Direction de la Santé et aux agents et experts spécialement désignés par le ministre d’accéder à ses locaux à tout moment;
5. respecter les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments et les lignes directrices détaillées conformes aux principes visés dans la version la plus récente disponible, publiée par la Commission dans le document «La réglementation des médicaments dans l’Union européenne». La Direction de la Santé, Division de la Pharmacie et des Médicaments, tient à disposition du demandeur ces lignes directrices détaillées.

Le ministre peut suspendre ou révoquer l’autorisation, en totalité ou en partie, si le titulaire de l’autorisation cesse, à un moment quelconque, de satisfaire aux exigences applicables.

Le présent chapitre établit les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments et pour les médicaments expérimentaux à usage humain.

Au sens du présent chapitre on entend par:

• «personne qualifiée»: le pharmacien responsable de la fabrication ou l’investigateur responsable d’un essai clinique de médicaments à usage humain;
• «assurance de qualité pharmaceutique»: la somme totale des mesures d’organisation prises afin de garantir que les médicaments et/ou les médicaments expérimentaux sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils sont destinés;
• bonnes pratiques de fabrication: l’élément d’assurance de la qualité qui garantit que les médicaments sont fabriqués, importés et contrôlés de façon cohérente selon les normes de qualité adaptées à l’usage auquel ils sont destinés;
• «procédure d’insu»: le camouflage délibéré de l’identité d’un médicament expérimental conformément aux instructions du promoteur;
• «levée de l’insu»: la communication de l’identité d’un médicament camouflé.
• loi modifiée du 4 août 1975
• système de qualité pharmaceutique: la somme totale des mesures d’organisation prises afin de garantir que les médicaments sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils sont destinés.

(1) La Direction de la santé s’assure, par des inspections répétées telles que visées à l’article 7.-1., que les fabricants autorisés conformément à l’article 3 de la loi modifiée du 4 août 1975 concernant la fabrication et l’importation des médicaments respectent les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication établis au présent chapitre.

(2) Pour l’interprétation des principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication, les fabricants et les autorités compétentes prennent en compte les lignes directrices détaillées visées à l’article 11. Dans le cas des médicaments de thérapie innovante, les lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication spécifiques aux médicaments de thérapie innovante visées à l’article 5 du règlement (CE) n° 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) n° 726/2004 sont prises en compte.

(3) La Direction de la santé établit et applique lors de l’exécution des inspections un système de qualité correctement conçu auquel se conforment le personnel et l’encadrement des pharmaciens-inspecteurs. Le système de qualité est actualisé si nécessaire.

(1) Le fabricant s’assure que les opérations de fabrication sont réalisées conformément aux bonnes pratiques de fabrication et à l’autorisation de fabrication.

Le fabricant utilise seulement des substances actives fabriquées conformément aux principes de bonnes pratiques de fabrication des substances actives et distribuées conformément aux bonnes pratiques de distribution des substances actives. A cette fin, le fabricant vérifie que le fabricant et les distributeurs des substances actives respectent les bonnes pratiques de fabrication et de distribution en réalisant des audits sur les sites de fabrication et de distribution du fabricant et des distributeurs des substances actives. Le fabricant procède à cette vérification soit par lui-même soit, sans préjudice des responsabilités qui lui incombent en vertu du présent règlement, par l’intermédiaire d’une entité agissant en son nom, par contrat.

Le fabricant veille à ce que les excipients soient appropriés pour une utilisation dans des médicaments en déterminant quelles sont les bonnes pratiques de fabrication appropriées. Cette détermination est effectuée sur la base d’une évaluation formalisée du risque, conformément aux lignes directrices de la Commission européenne applicables en la matière. Cette évaluation du risque tient compte des exigences imposées par d’autres systèmes de qualité appropriés, ainsi que de la source et de l’utilisation prévue des excipients, et de précédents cas de défauts de qualité. Le titulaire de l’autorisation de fabrication veille à ce que les bonnes pratiques de fabrication appropriées ainsi déterminées soient appliquées. Le titulaire de l’autorisation de fabrication documente les mesures prises en vertu du présent alinéa.

Les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication et de distribution pour les substances actives et les lignes directrices relatives à l’évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients visées à l’alinéa 1 sont publiés par la Commission européenne au Journal officiel de l’Union européenne et applicables au Luxembourg.

Les dispositions prévues aux alinéas 1 à 4 s’appliquent également aux médicaments destinés uniquement à l’exportation.

Pour les médicaments importés de pays tiers, la Direction de la santé s’assure qu’ils ont été fabriqués selon des normes au moins équivalentes aux normes de bonnes pratiques de fabrication établies dans l’Union européenne et par des fabricants dûment autorisés.

(2) Lorsque les médicaments et les médicaments expérimentaux sont importés à partir de pays tiers, l›importateur s›assure que les médicaments ont été fabriqués conformément à des normes au moins équivalentes aux bonnes pratiques de fabrication établies par la Communauté.

En outre, un importateur de médicaments s›assure que ceux-ci ont été fabriqués par des fabricants dûment autorisés. Un importateur de médicaments expérimentaux s›assure que ceux-ci ont été fabriqués par un fabricant notifié aux autorités compétentes et accepté par elles à cette fin.

(1) Le fabricant s’assure que toutes les opérations de fabrication de médicaments soumis à une autorisation de mise sur le marché sont réalisées conformément à l’information fournie dans la demande d’autorisation de mise sur le marché acceptée par les autorités compétentes.

Dans le cas de médicaments expérimentaux, le fabricant s’assure que toutes les opérations de fabrication sont réalisées conformément à l’information donnée par le promoteur en application de la réglementation applicable en matière d’essais cliniques.

(2) Le fabricant révise régulièrement ses méthodes de fabrication à la lumière des progrès scientifiques et techniques et de la mise au point du médicament expérimental.

Si une modification du dossier d’autorisation de mise sur le marché ou une modification de l’autorisation requise en vertu de la réglementation applicable en matière d’essais cliniques est nécessaire, la demande de modification est soumise aux autorités compétentes.

Le fabricant établit, applique et entretient un système de qualité pharmaceutique efficace, impliquant la participation active de la direction et du personnel des différents services concernés.

(1) Le fabricant est tenu d’avoir à sa disposition, sur chaque site de fabrication ou d’importation, un personnel en nombre suffisant et possédant les compétences et les qualifications appropriées pour atteindre l’objectif du système de qualité pharmaceutique.

(2) Les obligations des membres du personnel de direction et d’encadrement, y compris des personnes qualifiées, responsables de la mise en oeuvre des bonnes pratiques de fabrication, sont définies dans des descriptions des tâches. Les relations hiérarchiques de ces personnes sont définies dans un organigramme. Les organigrammes et les descriptions des tâches sont approuvés suivant les procédures internes du fabricant.

(3) Le personnel visé au paragraphe 2 est investi de l’autorité nécessaire pour exercer correctement ses responsabilités.

(4) Le personnel reçoit initialement puis de façon répétée une formation, dont l’efficacité est vérifiée, couvrant en particulier les aspects théoriques et pratiques du concept d’assurance de la qualité et de bonnes pratiques de fabrication et comprenant, le cas échéant, les exigences particulières pour la fabrication de médicaments expérimentaux.

(5) Des programmes d’hygiène adaptés aux activités sont établis et observés. Ils comportent, en particulier, des procédures relatives à la santé, à l’hygiène et à l’habillement du personnel.

(1) Les locaux et les équipements de fabrication sont implantés, conçus, construits, adaptés et entretenus en fonction des opérations pour lesquelles ils sont destinés.

(2) Les locaux et les équipements de fabrications sont disposés, conçus et exploités de manière à réduire à un minimum le risque d’erreur et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces pour éviter toute contamination, contamination croisée et, en règle générale, tout effet nocif sur la qualité du produit.

(3) Les locaux, le matériel et l’appareillage destinés à la fabrication, au transport et à la conservation des matières premières, produits semi-fabriqués et produits finis sont disposés, conçus et exploités de manière à ce qu’ils ne puissent pas altérer la nature de ceux-ci.

(4) Les locaux et les équipements destinés à être utilisés pour des opérations de fabrication qui sont décisives pour la qualité des produits sont soumis à des conditions et à une homologation appropriées.

(5) Pendant le cours des opérations autorisées les locaux ne peuvent servir à d’autres fins.

(1) Tout fabricant met en place et maintient un système de documentation sur la base des spécifications, des formules de fabrication, des instructions de fabrication et de conditionnement, des procédures et des enregistrements couvrant les différentes opérations de fabrication effectuées. Les documents sont clairs, exempts d’erreurs et tenus à jour. Le fabricant dispose de procédures préétablies relatives aux opérations et aux conditions générales de fabrication et de documents particuliers à la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents permet de retracer l’histoire de chaque lot fabriqué et des modifications apportées au cours de la mise au point d’un médicament expérimental.

Dans le cas d’un médicament, les documents relatifs à un lot sont conservés au moins un an après la date de péremption du lot concerné et au moins cinq ans après l’attestation visée à l’article 2 du présent règlement si ce délai est plus long.

Dans le cas d’un médicament expérimental, les documents relatifs à un lot sont conservés au moins cinq ans après l’achèvement ou l’interruption formelle du dernier essai clinique durant lequel le lot a été utilisé. Le promoteur ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, s’il s’agit de deux personnes différentes, est chargé de veiller à ce que les documents soient conservés comme exigé pour l’autorisation de mise sur le marché, conformément à la réglementation afférente, s’ils sont requis pour une autorisation ultérieure de mise sur le marché.

(2) Lorsque l’usage de documents écrits est remplacé par des systèmes de traitement électroniques, photographiques ou autres, le fabricant doit d’abord valider les systèmes en prouvant que les données seront correctement conservées pendant la période envisagée. Les données conservées de cette façon sont facilement restituées de façon lisible et transmises sur demande aux autorités compétentes. Les données mémorisées sur support électronique sont protégées par des méthodes telles que la réalisation de copies de secours et le transfert sur un autre système de mémorisation de façon à ce qu’elles ne risquent pas d’être perdues ou endommagées, et une piste de vérification est tenue à jour.

(1) Les différentes opérations de production sont réalisées conformément à des instructions et procédures préétablies et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication. Des moyens suffisants et adaptés sont disponibles pour effectuer les contrôles en cours de fabrication. Tous les écarts dans le procédé et tous les défauts dans le produit sont documentés et font l’objet d’investigations approfondies.

(2) Des mesures appropriées à caractère technique et/ou organisationnel sont prises pour éviter les contaminations croisées et les substitutions. Dans le cas des médicaments expérimentaux, un soin particulier est apporté à la manipulation des produits durant et après toute opération de la procédure d’insu.

(3) Dans le cas des médicaments, toute fabrication nouvelle ou modification importante d’un procédé de fabrication d’un médicament est validée. Les phases critiques des procédés de fabrication sont régulièrement revalidées.

(4) Dans le cas des médicaments expérimentaux, le procédé de fabrication est validé dans son intégralité dans la mesure où cela est nécessaire, en prenant en compte le stade de la mise au point du produit. Au moins les étapes critiques du procédé, par exemple, la stérilisation, sont validées. Toutes les étapes de la conception et de la mise au point du procédé de fabrication sont intégralement documentées.

(1) Le fabricant établit et maintient un système de contrôle de la qualité placé sous l’autorité d’une personne possédant les qualifications requises et indépendante de la production.

Cette personne a à sa disposition ou peut accéder à un ou plusieurs laboratoires de contrôle de la qualité possédant les effectifs et les équipements nécessaires pour procéder à l’examen et aux essais nécessaires des matières de base, des matériaux d’emballage et aux essais des produits intermédiaires et finis.

(2) Dans le cas des médicaments, y compris ceux importés de pays tiers, le recours à des laboratoires externes peut être autorisé conformément à l’article 7 du présent règlement.

Dans le cas des médicaments expérimentaux, le promoteur doit veiller à ce que le laboratoire externe respecte l’autorisation obtenue en vertu de la réglementation applicable en matière d’essais cliniques. En cas d’importation de pays tiers, le contrôle analytique n’est pas obligatoire.

(3) Au cours du contrôle final du produit fini avant sa libération en vue de sa vente ou de sa distribution ou de son utilisation dans des essais cliniques, le système de contrôle de la qualité prend en compte, en plus des résultats d’analyses, des informations essentielles comme les conditions de production, les résultats des contrôles effectués pendant le processus, l’examen des documents de fabrication et la conformité du produit à ces spécifications, y compris l’emballage final fini.

(4) Des échantillons de chaque lot de médicaments finis sont conservés au moins un an après la date de péremption. Dans le cas d’un médicament expérimental, des échantillons suffisants de chaque lot de produits formulés en vrac et des principaux éléments de l’emballage utilisé pour chaque lot de produits finis sont conservés pendant au moins deux années après l’achèvement ou l’interruption officielle du dernier essai clinique dans lequel le lot a été utilisé si ce délai est plus long.

Des échantillons des matières de base, autres que des solvants, des gaz et de l’eau, utilisées dans le processus de fabrication sont conservés pendant au moins deux années après la libération du produit.

Cette période peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte. Tous ces échantillons sont conservés à la disposition des autorités compétentes.

D’autres conditions peuvent être définies, en accord avec la Direction de la Santé pour l’échantillonnage et la conservation de certaines matières de base et de certains produits fabriqués individuellement ou en petites quantités, ou lorsque leur stockage pourrait poser des problèmes particuliers.

(1) Toute opération de fabrication ou d’importation, ou liée à la fabrication ou à l’importation, qui est externalisée fait l’objet d’un contrat écrit.

(2) Le contrat visé au paragraphe premier définit clairement les obligations de chaque partie, notamment les bonnes pratiques de fabrication à suivre par le contractant, ainsi que la façon dont la personne qualifiée visée à l’article 4 de la loi modifiée du 4 avril 1975 concernant la fabrication et l’importation de médicaments, responsable de la certification de chaque lot, doit exercer ses responsabilités.

(3) Un contractant ne sous-traite pas lui-même tout ou partie du travail qui lui a été confié en vertu du contrat sans l’autorisation écrite du donneur d’ordre.

(4) Le cocontractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication applicables aux opérations concernées et se soumet aux inspections des autorités compétentes prévues à l’article 10.

(1) Toute opération de fabrication, ou liée à la fabrication, qui est réalisée sous contrat, fait l’objet d’un contrat écrit.

(2) Le contrat définit clairement les obligations de chaque partie et notamment les bonnes pratiques de fabrication à suivre par le contractant et la façon dont la personne qualifiée responsable de la certification de chaque lot doit exercer ses responsabilités.

(3) Un contractant ne sous-traite pas lui-même tout ou partie du travail qui lui a été confié en vertu du contrat sans y avoir été autorisé par le donneur d’ordre.

(4) Le contractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication qui le concernent et se soumet aux inspections effectuées par les pharmaciens-inspecteurs de la Direction de la Santé.

(1) Dans le cas de médicaments bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché, le fabricant met en oeuvre un système d’enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu’un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment les médicaments présents dans le circuit de distribution. Toute réclamation concernant un défaut est enregistrée et étudiée par le fabricant. Le fabricant informe la Direction de la Santé de tout défaut qui pourrait être à l’origine d’un rappel de médicament ou d’une restriction anormale de l’offre et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination.

Tout rappel par le fabricant est à notifier à la Direction de la Santé, en indiquant les raisons du rappel si ces raisons concernent l’efficacité du médicament ou la protection de la santé publique. La Direction de la Santé en informe l’agence européenne pour l’évaluation des médicaments, ainsi que l’Organisation mondiale de la santé, s’il y a lieu.

(2) Dans le cas de médicaments expérimentaux, le fabricant, en collaboration avec le promoteur, met en oeuvre un système d’enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu’un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment des médicaments expérimentaux qui sont déjà entrés dans le circuit de distribution. Le fabricant enregistre et examine toute réclamation concernant un défaut et informe l’autorité compétente de tout défaut qui pourrait être à l’origine d’un rappel de médicament ou d’une restriction anormale de l’offre.

Pour les médicaments expérimentaux, il relève tous les sites d’essais et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination.

Dans le cas d’un médicament expérimental pour lequel une autorisation de mise sur le marché a été délivrée, le fabricant du médicament expérimental, en collaboration avec le promoteur, informe le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de tout défaut qui pourrait avoir trait au médicament autorisé.

(3) Le promoteur met en oeuvre une procédure d’urgence d’identification rapide des produits mis en insu lorsque cela est nécessaire pour un rappel rapide visé au paragraphe 2. Le promoteur veille à ce que la procédure ne révèle l’identité du produit mis en insu qu’en cas de stricte nécessité.

Le fabricant procède à des auto-inspections répétées dans le cadre du système d'assurance de la qualité en vue de contrôler la mise en œuvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctives nécessaires. Il est tenu un registre de ces inspections et de toute mesure corrective

Le fabricant procède à des auto-inspections répétées dans le cadre du système d’assurance de la qualité en vue de contrôler la mise en oeuvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctives nécessaires. Il est tenu un registre de ces inspections et de toute mesure corrective

(1) Tout distributeur autre que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché qui importe un médicament d’un autre Etat membre de l’Union européenne notifie son intention d’importer ce médicament au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et au ministre de la Santé.

(2) Pour les médicaments bénéficiant d’une autorisation en vertu du règlement (CE) n° 726/2004, le distributeur adresse la notification prévue au paragraphe 1er du présent article au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et à l’Agence européenne des médicaments instituée par le même règlement CE.

La direction de la Santé enregistre les informations relatives aux autorisations d’exercer l’activité de grossiste en médicaments dans une banque de données de l’Union européenne, gérée par l’Agence européenne des médicaments instituée par le règlement (CE) n° 726/2004, au nom de l’Union.

Le titulaire d’une autorisation de distribution conserve une documentation soit sous forme de factures d’achat-ventes ou sous forme informatisée, soit sous toute autre forme, comportant pour toute transaction d’entrée, de sortie ou de courtage de médicaments au moins les renseignements suivants:

• la date,
• la dénomination du médicament,
• la quantité reçue, fournie ou ayant fait l’objet d’un courtage,
• le nom et l’adresse du fournisseur ou du destinataire, selon le cas,
• er règlement grand-ducal modifié du 15 décembre 1992

Le titulaire d’une autorisation de distribution est tenu:

1. règlement délégué (UE) 2016/161 directive 2001/83/CE
2. de maintenir un système de qualité établissant les responsabilités, les procédures et les mesures de gestion du risque en ce qui concerne ses activités.
3. d’informer immédiatement le ministre de la Santé et, le cas échéant, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché des médicaments qu’il reçoit ou qui lui sont proposés et qu’il identifie comme étant falsifiés ou qu’il soupçonne d’être falsifiés.
4. • les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public, qui n’exercent pas leur activité dans un établissement de santé ou dans une pharmacie ;

• les vétérinaires et les détaillants de médicaments vétérinaires ;
• les praticiens de l’art dentaire ;
• les optométristes et opticiens ;
• le personnel paramédical et les médecins urgentistes ;
• les forces armées, la police et d’autres institutions gouvernementales qui conservent des stocks de médicaments aux fins de la protection civile et de la lutte contre les catastrophes ;
• les universités et autres établissements d’enseignement supérieur qui utilisent des médicaments à des fins de recherche et d’éducation, à l’exception des établissements de santé ;
• les établissements pénitentiaires ;
• les écoles ;
• les hospices ;
• les maisons de soins.

1. Les substances actives ne peuvent être importées que si les conditions suivantes sont remplies:

1. er er
2. 1. er
3. l’établissement de fabrication concerné fait l’objet de contrôles réguliers, stricts et transparents et de mesures efficaces d’exécution des bonnes pratiques de fabrication, y compris d’inspections répétées et inopinées, garantissant une protection de la santé publique au moins équivalente à celle assurée par l’Union européenne; et
4. dans le cas où une non-conformité serait constatée, les informations relatives à cette constatation seront immédiatement communiquées à l’Union européenne par le pays tiers exportateur.

Cette confirmation écrite s’entend sans préjudice des obligations visées à l’article 11, paragraphe 1er.

2. L’exigence visée au paragraphe 1, point b), du présent article ne s’applique pas si le pays exportateur figure dans la liste visée à l’article 111ter de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.

3. A titre exceptionnel et en cas de nécessité afin d’assurer la disponibilité des médicaments, lorsqu’un établissement de fabrication d’une substance active destinée à l’exportation a été inspecté par la direction de la Santé et s’est révélé conforme aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication visés à l’article 11, paragraphe 1er, l’exigence énoncée au paragraphe 1er, point b), du présent article peut être levée par un Etat membre pour une période ne dépassant pas la validité du certificat de bonnes pratiques de fabrication. En cas d’usage de cette possibilité de dérogation, le ministre de la Santé le notifie à la Commission européenne.

Lorsque le médicament est obtenu auprès d’un autre grossiste, le titulaire de l’autorisation de distribution en gros doit vérifier que le grossiste qui a fourni le médicament respecte les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de distribution. Cela implique de vérifier qu’il détient une autorisation de distribution en gros.

Lorsque le médicament est obtenu auprès du fabricant ou de l’importateur, le titulaire de l’autorisation de distribution en gros doit vérifier que le fabricant ou l’importateur détient une autorisation de fabrication.

Lorsqu’un médicament est obtenu par courtage, le titulaire de l’autorisation de distribution en gros doit vérifier que le courtier impliqué satisfait aux exigences fixées par le présent règlement.

Pour toute fourniture de médicaments à un pharmacien, le titulaire d’une autorisation de distribution en gros doit joindre tout document permettant de connaître:

• la date,
• le nom et la forme pharmaceutique du médicament,
• la quantité fournie,
• le nom et l’adresse du fournisseur et du destinataire,
• er règlement grand-ducal modifié du 15 décembre 1992

Les exigences de l’article 22octies s’appliquent à la fourniture de médicaments à des personnes de pays tiers autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public.

(1) Les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments veillent à ce que les médicaments objets du courtage soient couverts par une autorisation de mise sur le marché accordée en vertu du règlement (CE) n° 726/2004 ou par le ministre de la Santé. Au sens du présent règlement on entend par «courtage de médicaments»: toute activité liée à la vente ou à l’achat de médicaments, à l’exception de la distribution en gros, qui ne comprend pas de manipulation physique et qui consiste à négocier, indépendamment et au nom d’une personne physique ou morale.

Les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments ont une adresse permanente et des coordonnées dans l’Union européenne afin de permettre aux autorités compétentes de les identifier et de les situer avec exactitude, de communiquer avec elles et de surveiller leurs activités.

(2) Seules les personnes enregistrées auprès de l’autorité compétente de l’Etat membre où est située l’adresse permanente visée au paragraphe 1er peuvent exercer des activités de courtage de médicaments.

(3) Pour être enregistré au Luxembourg, les personnes intéressées soumettent au ministre de la Santé leur nom et leur raison sociale ainsi que leur adresse permanente. Elles communiquent sans retard injustifié au ministre de la Santé toute modification de ces informations.

(4) Les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments qui avaient commencé leurs activités avant le 2 janvier 2013 s’enregistrent auprès du ministre de la Santé au plus tard le 2 mars 2013.

(5) Le ministre de la Santé consigne les informations visées au paragraphe 3 dans un registre accessible au public.

(6) Sont applicables au Luxembourg, les lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution publiées par la Commission européenne au Journal officiel de l’Union européenne comprenant des dispositions spécifiques relatives au courtage.

(7) Le présent article s’entend sans préjudice de l’article 7-1.

Les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments sont tenues:

1. de posséder un plan d’urgence qui garantisse la mise en œuvre effective de toute action de retrait du marché ordonnée par le ministre de la Santé ou engagée en coopération avec le fabricant du médicament concerné ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché pour ledit médicament;
2. • la date,

• la dénomination du médicament,
• la quantité reçue, fournie ou ayant fait l’objet d’un courtage,
• le nom et l’adresse du fournisseur ou du destinataire, selon le cas,
• er

3. tenir la documentation visée au point b) à la disposition des pharmaciens-inspecteurs une période de cinq ans;
4. se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution prévues à l’article 22decies, paragraphe 6;
5. maintenir un système de qualité établissant les responsabilités, les procédures et les mesures de gestion du risque en ce qui concerne leurs activités;
6. informer immédiatement le ministre de la Santé et, le cas échéant, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché des médicaments qu’ils reçoivent ou qui leur sont proposés et qu’ils identifient comme étant falsifiés ou qu’ils soupçonnent d’être falsifiés.

Si une personne exerçant des activités de courtage de médicaments ne se conforme pas aux exigences énoncées à l’article 22decies, le ministre de la Santé peut décider de la rayer du registre visé au paragraphe 3. Le ministre de la Santé en informe ladite personne.

Les infractions aux dispositions du présent règlement seront punies des peines prévues par l’article 14 de la loi du 4 août 1975 concernant la fabrication et l’importation des médicaments.

Le règlement grand-ducal du 12 novembre 1975 portant exécution de la loi du 4 août 1975 concernant la fabrication et l’importation des médicaments est abrogé. Ce texte reste d’application aux infractions commises sous son empire.

Notre Ministre de la Santé et Notre Ministre de la Justice sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l’exécution du présent règlement qui sera publié au Mémorial.